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13. November 2017

Arzneimittel für Kinder

„Off-Label-Use verhindert Forschung“

 
Kinderärzte und Eltern kranker Kinder kennen das Problem: Nur wenige Arzneimittel sind in klinischen Studien mit Minderjährigen erprobt und für die kleinen Patienten zugelassen. Oft müssen die behandelnden Ärzte deshalb auf Medikamente für Erwachsene zurückgreifen. Dieser sogenannte Off-Label-Use bringt vielfältige Risiken mit sich, mahnen Experten bei einem Workshop des Kindernetzwerks und des Verbands der forschenden Pharma-Unternehmen (vfa) in Frankfurt am Main.

Barbara Haake (© pag / Fiolka)
Bereits zum dritten Mal nach 2015 und 2016 laden die beiden Organisationen Fachleute und Patientenvertreter ein, über Arzneimittel für Kinder zu diskutieren. Der diesjährige Themenschwerpunkt „hat sich in den vergangenen Jahren herauskristallisiert“, informiert Barbara Haake, Referentin für Patientenzusammenarbeit beim vfa. Raimund Schmid, Geschäftsführer des Kindernetzwerks, ergänzt, die Zahl der Zulassungen von Arzneimitteln für Kinder sei zwar in den vergangenen zehn Jahren gestiegen, dies sei jedoch „nur ein Tropfen auf dem heißen Stein“. Nach der sehr intensiven Debatte im Vorjahr habe man sich entschieden, das Thema Off-Label-Use „nicht mehr nur am Rande laufen zu lassen, sondern näher zu beleuchten“.

Verschenkte Informationen

Dr. Birka Lehmann (© pag / Fiolka)
Klinische Prüfungen sind dem Erkenntnisgewinn aus Off-Label-Anwendungen grundsätzlich vorzuziehen. So sieht es Dr. Birka Lehmann vom Bundesinstitut für Arzneimittel und Medizinprodukte (BfArM), das in Deutschland die Zulassung von Medikamenten verantwortet. Mithilfe solcher Studien ließe sich die Wirksamkeit des betreffenden Präparats belegen, die richtige Dosierung ermitteln und die Nebenwirkungen erfassen. Zudem sind die Hersteller verpflichtet, nach Eintritt in den Markt an einem Nachbeobachtungsprogramm teilzunehmen. Ziel ist es, die Erfahrungen mit einem neuen Mittel systematisch zu sammeln und auszuwerten und so die Sicherheit zu erhöhen. Die zuständige Pharmakovigilanz-Abteilung des Unternehmens muss laufend über bekannt gewordene, mit der Anwendung der Arzneimittel verbundene Neben- und Wechselwirkungen informieren und Patienten, Ärzte und andere Interessierte auf diese Risiken hinweisen.

Für den Off-Label-Use gilt diese Regelung nicht: Beim Einsatz von Arzneimitteln außerhalb ihrer Zulassung gelangt die Behörde kaum an Daten. „Wir verschenken hier viele Informationen, weil wir sie nicht bündeln. So können sie dem nächsten und übernächsten Kind nicht zugutekommen“, sagt Lehmann. Ihr Fazit: „Wir müssen raus aus dem Off-Label-Use und brauchen mehr klinische Studien.“ Um Eltern für die Zustimmung zur Teilnahme ihres Kindes an einer klinischen Studie zu gewinnen, sei es jedoch nötig, die Erziehungsberechtigten besser aufzuklären als bisher – etwa darüber, dass die Kinder dabei sehr gut betreut und überwacht würden.

Kaum Zulassungen für Neugeborene

Dr. Matthias Klüglich (© pag / Nohlen)
Besonders betroffen von fehlenden Studien und folglich von häufigen Anwendungen von Medikamenten außerhalb ihrer Zulassung ist die Neonatologie, berichtet Dr. Matthias Klüglich vom Pharmaunternehmen Boehringer Ingelheim. Fast 70 Prozent aller Medikamente, die bei Neugeborenen zum Einsatz kommen, seien für diese Altersgruppe nicht vorgesehen. Oft betreffe dies zum Beispiel Antibiotika, Schmerzmittel, Hormone und Psychopharmaka.

Um die Studienlage bei Arzneimitteln für Kinder zu verbessern, fordert die Europäische Arzneimittelagentur EMA seit rund zehn Jahren einen sogenannten pädiatrischen Prüfplan ein, wenn ein Hersteller ein neues Medikament auf den Markt bringen möchte. Die Erprobung beginnt Klüglich zufolge dann, wenn bereits Daten zur Sicherheit, Pharmakodynamik und Pharmakokinetik bei Erwachsenen bekannt sind, um die Kinder einem möglichst geringen Risiko auszusetzen. Ausnahmen von dieser Pflicht könne die EMA gestatten, wenn das Präparat bei Kindern erwartungsgemäß nicht wirksam oder sicher ist, kein relevanter klinischer Fortschritt in Sicht ist oder das Anwendungsgebiet Kinder nicht betrifft.

Auf der Suche nach Studienteilnehmern

„Wenn das Unternehmen den zuvor mit der EMA abgestimmten Prüfplan einhält, verlängert sich das Patent um sechs Monate“, sagt Klüglich. Wenn nicht, verfolge die Behörde eine „blame and shame“-Strategie: Dem säumigen Hersteller drohe etwa die Veröffentlichung des Firmennamens, eine Strafzahlung oder sogar das Versagen der Zulassung für Erwachsene. Oft sei es jedoch gar nicht so einfach, eine ausreichende Zahl kleiner Studienteilnehmer zu finden, merkt Klüglich an. Dabei spielten häufig ethische Bedenken eine Rolle. Zudem mangele es an Attraktivität, sein Kind für eine Studie einzuschreiben. Das Unternehmen dürfe maximal die Fahrtkosten erstatten, Geschenke oder Ähnliches für Kinder oder Eltern seien verboten. Darüber hinaus treten laut Klüglich bestimmte Erkrankungen wie zum Beispiel Diabetes mellitus Typ 2 im Kindesalter so selten auf, dass nur Wenige überhaupt als Probanden infrage kommen.

„Volles Risiko“ beim Off-Label-Use

Prof. Wolfgang Rascher (© pag / Nohlen)
„Kinder haben in der Arzneimitteltherapie Nachteile, weil sie ungeprüfte Medikamente bekommen“, kritisiert Prof. Wolfgang Rascher vom Universitätsklinikum Erlangen. Klinische Studien seien nur bei sehr geringem Risiko für die teilnehmenden Kinder erlaubt und die Prüfärzte würden streng kontrolliert, erläutert er. „Beim Off-Label-Use gehen sie hingegen ein volles Risiko.“ Und Rascher sieht noch ein weiteres Problem: Wer bereits in einem individuellen Heilversuch ein bestimmtes Mittel erhalten habe, sei anschließend von Studien, in denen dieser Arzneistoff erprobt werden soll, ausgeschlossen. „Off-Label-Use verhindert Forschung“, fasst der Kinderarzt und Pharmakologe zusammen.

Am Ende hielten manche Medikamente sogar Einzug in die wissenschaftlichen Leitlinien, obwohl Wirksamkeit, Unbedenklichkeit und korrekte Dosierung im betreffenden Alter oder Anwendungsgebiet nicht eindeutig belegt seien. „Bei einigen Leitlinien ist die Evidenz schlicht geraten“, bemängelt Rascher. „Dabei brauchen wir Ärzte verlässliche Daten, damit wir ethisch korrekt handeln können.“ Er fordert: „Die Erstanwendung muss verpflichtend innerhalb einer klinischen Studie stattfinden. Wer das nicht will, muss warten.“ Nur so ließe sich künftig verhindern, dass Kinder durch fehlende Studiendaten einem unnötig hohen Risiko ausgesetzt werden.

Bürokratische Hürden

Waltraud Timmermann (© pag / Nohlen)
Von den Problemen aus Elternsicht berichtet Waltraud Timmermann vom Bundesverband behinderter Pflegekinder. Oft muss die Kostenübernahmen für ein Arzneimittel, dass off-label zum Einsatz kommt, vorab bei der Krankenkasse des gesetzlich Versicherten beantragt werden. Dies kann sich zu einer enormen bürokratischen Hürde entwickeln: Timmermann schildert den Fall eines schwerkranken 14-jährigen Mädchens, das nach ihren Angaben unter anderem an Krampfanfällen, Appetitmangel, massiven Stimmungsschwankungen und anderen neurologischen Symptomen leidet. Die bisher verordneten Pharmaka seien inzwischen wirkungslos oder riefen paradoxe Reaktionen hervor. Die Übernahme der Kosten für das von der behandelnden Ärztin verordnete Medikament seien jedoch von der Krankenkasse abgelehnt worden – mit der Begründung, dass es sich um „keine lebensbedrohliche, regelmäßig tödlich verlaufende oder gleichzustellende Erkrankung“ handele.

Timmermanns Reaktion darauf: „Sie glauben gar nicht, wie oft wir Eltern diesen Satz um die Ohren gehauen bekommen“, sagt sie. Erst nach erfolglosen Therapieversuchen mit zwei weiteren Medikamenten und dem Einschalten eines Anwalts willigte die Krankenkasse ein, die Kosten zu übernehmen. Der Zustand des Mädchens hatte sich in den Monaten des Bürokratiekrieges deutlich verschlechtert. Unter der Behandlung mit dem beantragten Medikament sei das Mädchen dann förmlich aufgeblüht und habe sich rasch erholt.

„Off-Label-Use ist für uns Alltag“

Die Tochter von Claudia Meier (Name von der Redaktion geändert) kommt mit einer schweren Form von Epilepsie auf die Welt. Als die Ärzte auf der Kinderintensivstation mithilfe eines Medikaments ihr Leben retten, rückt für Meier „das Thema Off-Label-Use zunächst in den Hintergrund“. Das ändert sich jedoch schnell: Acht weitere Arzneimittel bekommt die kleine Patientin noch ohne wissenschaftliche Evidenz verabreicht. Jedes davon, das nach dem Ansetzen Linderung bringt, verliert mit der Zeit seine Wirkung. Bei jeder Umstellung der Medikation müssen sich die Eltern erneut mit den Risiken der Anwendung des betreffenden Mittels auseinandersetzen und ihre Zustimmung geben. „Off-Label-Use ist für uns Alltag“, berichtet Meier. „Wir stecken ständig im Zwiespalt: Einerseits haben wir eine Verantwortung als Eltern, andererseits sehen wir auch eine Chance im Off-Label-Use.“ Bemerkenswert: In all den Jahren sei sie nie angesprochen worden, ob sie bereit sei, ihre Tochter für eine klinische Studie einzuschreiben. „Wir wären dafür jederzeit offen gewesen.“

Dr. Bernhard Sander (© pag / Nohlen)
Der niedergelassene Kinder- und Jugendarzt Dr. Bernhard Sandner aus Aschaffenburg legt den Finger in eine weitere Wunde: Der Off-Label-Use sei in der pädiatrischen Praxis oft schon deshalb unumgänglich, weil sich der Arzt unethisch verhalten würde, wenn er ein für die betreffende Altersgruppe nicht zugelassenes Medikament bei Vorliegen einer bestimmten Indikation nicht verordnen würde. Dies gelte etwa bei Kindern mit seltenen Erkrankungen. Zudem fehle vielen Pädiatern das Bewusstsein für die Schwierigkeiten aus rechtlicher und wissenschaftlicher Sicht beim Off-Label-Einsatz von Arzneien. Er fordert seine Kollegen daher auf, durch die Teilnahme an zertifizierten Kursen die Wissenslücken zu schließen. Es gelte, die Kenntnisse über klinische Prüfungen zu erweitern, weil diese „in Medizinstudium und Weiterbildung zu kurz kommen, aber für solide Urteilsfindung sowohl in Klinik als auch Praxis unentbehrlich sind“.


Die Vorträge der Experten zum Download

Programm des Workshops „Off-Label-Gebrauch im Kindes- und Jugendalter“, 08. November 2017 in Frankfurt

„Einführung – was ist Off-Label, Arzneimittelsicherheit, gibt es Regularien, wie lauten die, was ist zu beachten?“, von Dr. Birka Lehmann, Bundesinstitut für Arzneimittel und Medizinprodukte (BfArM)

„Der PIP – oder: Pädiatrische Studien im Spannungsfeld zwischen medizinischer Notwendigkeit und ethischer Machbarkeit“, von Dr. Matthias Klüglich, Boehringer Ingelheim Pharma GmbH

„Off-Label aus Sicht der Ethik“, von Prof. Dr. Dr. h.c. Wolfgang Rascher, u.a. Vorsitzender des Klinischen Ethikkomitees am Universitätsklinikum Erlangen, Mitglied der Ethikkommission der Bayerischen Landesärztekammer

„Off-Label-Use aus Elternsicht – Ein Erfahrungsbericht“, von Claudia Meier (Name von der Redaktion geändert)

„Off-Label-Gebrauch im Kindes-und Jugendalter – Beispiel eines nun 14jährigen Mädchens“, von Waltraud Timmermann, stellvertretende Vorsitzende des Bundesverbandes behinderter Pflegekinder e.V.

Off-Label in der täglichen Pädiater-Praxis“, von Dr. med. Bernhard Sandner, Facharzt für Kinder-und Jugendmedizin, Aschaffenburg
Digitorial

Literaturtipps
Cover Spork

"Gesundheit ist kein Zufall.'" von Peter Spork
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Terminhinweise

Permanent aktualisierte Ankündigungen von Veranstaltungen, die für Patienten relevant sind.

zum Beispiel: "11. Nationaler Qualitätskongress Gesundheit" vom 27.-28.11.2017 in Berlin
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