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15. Februar 2018

Register können Forschung unterstützen und Patientenversorgung verbessern

 
Register können wichtige Erkenntnisse über Krankheiten liefern und dabei helfen, die Versorgung zu verbessern und die Forschung an neuen Medikamenten voranzutreiben. Daten aus Registern werden als gute Möglichkeit gesehen, um Evidenzlücken nach der Zulassung einer Therapie zu schließen. Allerdings besteht ein großer Informationsbedarf zu den Datensammlungen. Das zeigt eine Veranstaltung des Verbandes forschender Pharma-Unternehmen (vfa), der Interessengruppe Biotechnologie im vfa (vfa bio) und der Allianz Chronischer Seltener Erkrankungen (ACHSE). Wichtig sei, dass Register nicht mit Zugangsbeschränkungen einhergehen, das heißt, dass alle Patienten – unabhängig von ihrer Aufnahme in die Datensammlungen – auch weiterhin Zugang zu den therapeutischen Optionen erhalten müssen, so eine Botschaft der Veranstalter.

Geske Wehr (© pag/Fiolka)
„Register sind extrem wichtig und können speziell im Bereich der seltenen Erkrankungen sehr hilfreich sein“, stellt Martina Ochel, Geschäftsführerin von Sanofi-Genzyme und Vorstandsmitglied von vfa bio fest. Über Register könne man etwas über Prävalenz, Inzidenz und Therapien lernen. Allerdings sei die Registerlandschaft sehr heterogen: Es existierten große Firmenregister sowie professionelle, aber auch ganz kleine Datensammlungen der Selbsthilfe nebeneinander, wobei einige nur auf einzelne Medikamente, andere dagegen auf Krankheiten ausgerichtet sind. Patienten seien sich sehr bewusst darüber, dass Register unglaublich wichtig für die Forschung sind, sagt Geske Wehr, stellvertretende Vorsitzende von ACHSE. „Aber ganz wichtig bei Registern ist für uns Patienten, was mit den Daten passiert, wer an sie herankommt und wer dort Einblick nehmen kann.“

Was können Register leisten?

Dr. Siegfried Throm (© Simone Pareigis)
Dr. Siegfried Throm, Geschäftsführer Forschung, Entwicklung und Innovation beim vfa, gibt einen Überblick darüber, was Register sind und was sie leisten können. „Sie beantworten epidemiologische Fragen, zum Beispiel wie viele Patienten an einer bestimmten Erkrankung leiden“, erläutert der Experte, „und geben Auskünfte über Krankheitsverläufe und Risikofaktoren.“ Sie trügen zur Qualitätssicherung bei und lieferten die Basis für Präventionsmaßnahmen und Forschungsprojekte. Als Beispiele nennt Throm die Register RABBIT für Patienten mit rheumatoider Arthritis und das Hepatitis-C-Register der Deutschen Leberstiftung. Das letztere habe insbesondere die hohe Wirksamkeit der neuen antiviralen Medikamente gegen Hepatitis C auch im Alltag bestätigt. „Patientenregister sind insbesondere für seltene Erkrankungen wichtig“, betont Throm. „Weil die Patientenzahl so klein ist und so wenige betroffen sind, sind sie ein guter Weg, Daten zu poolen, auch über mehrere Länder hinweg.“ Deshalb seien Register auch ein Handlungsfeld im Nationalen Aktionsplan für Menschen mit Seltenen Erkrankungen (NAMSE), der unter anderem vorsieht, ein Modellregister zu entwickeln.
Aus Sicht des vfa könnten Register helfen, Wirksamkeit und Sicherheit von Therapien unter Alltagsbedingungen abzuschätzen und damit die Evidenz von randomisierten klinischen Studien (RCT) zu ergänzen, so Throm. Der Stellenwert von Registern in der Zulassung steige. Sie könnten eine Evidenzlücke füllen, wenn keine RCT möglich sind. Allerdings sollten die Anforderungen an Register gemeinsam von Herstellern, Zulassungsbehörden und HTA-Behörden wie dem Gemeinsamen Bundesausschuss (G-BA) definiert werden.

Register im Rahmen der Zulassung

Dr. Jan Müller-Berghaus (© Simone Pareigis)
Der Leiter des Fachgebietes Medizinische Grundsatzfragen beim Paul-Ehrlich-Institut, Dr. Jan Müller-Berghaus, bedauert, dass „das Verständnis über die Registerlandschaft noch nicht besonders gut“ sei. Die Zulassungsbehörden nähmen sich jetzt des Themas an. Die Europäische Arzneimittelbehörde (EMA) habe 2014 ein Komitee gegründet, das zunächst den Status quo zu Registern erhoben hat. Bei den 335 Produktzulassungen von 2005 bis 2013 auf europäischer Ebene sei bei 31 Verfahren die Auflage erteilt worden, ein Register zu führen. In 67 Prozent der Fälle habe es sich hierbei um Medikamente gegen seltene Erkrankungen gehandelt. Die meisten waren Produktregister, die die Sicherheit des Arzneimittels erfassen sollten.
Die EMA trete dafür ein, berichtet Müller-Berghaus, schon in einem sehr frühen Stadium mit den Herstellern über Register zu sprechen. Dabei sei zu klären, welche Fragen sich stellten und ob es schon entsprechende Datensammlungen gebe. „Sich erst bei der Zulassung Gedanken über Register zu machen, ist fast zu spät“, betont er. Zur besseren Kooperation zwischen den beteiligten Registerbetreibern, Unternehmen, Patientenorganisationen und Behörden führe das Komitee seit 2017 Workshops durch. Wichtige Erkenntnisse aus den Veranstaltungen seien, dass Register oft von engagierten Einzelpersonen betrieben würden und ihre Finanzierung und Nachhaltigkeit nicht gesichert sei. Existierende Datensammlungen müssten außerdem besser genutzt werden. Spezifische Leitlinien und die Vereinbarung von Mindestdatensätzen könnten zudem helfen, ihre Qualität zu fördern.

Die Industrie als Sponsor von Registern

Martina Ochel (© Simone Pareigis)
Die Sanofi-Tochter Genzyme habe bereits 1991 ein erstes Register gestartet, als die US-Zulassungsbehörde FDA dies bei der Zulassung eines Arzneimittels gegen Morbus Gaucher gefordert hatte, berichtet Martina Ochel, Geschäftsführerin des Unternehmens. Inzwischen seien die Daten von 7.000 Patienten aufgenommen worden, darunter auch Betroffene, die ein Präparat eines anderen Herstellers oder keine Therapie erhalten. „Mit dem Register gewinnen wir Erkenntnisse zur Therapie, zum Beispiel, ob die Versorgung in einem anderen Land besser ist“, führt Ochel aus. Genzyme beachtet bei Registern strikte Auflagen, etwa die Datenschutzrichtlinien und die Vorgaben von Ethikkommissionen. Ein mit unabhängigen Experten besetztes Board of Advisors beaufsichtige die Datensammlungen. Patienten gäben das Einverständnis, ihre Daten anonymisiert zur Verfügung zu stellen. Die Ärzte übermittelten die Daten und würden für ihren Aufwand vergütet. Ein Experten-Komitee werte die Informationen regelmäßig aus und prüfe Anfragen von Dritten, die Daten zu Forschungszwecken nutzen wollen. Ochel weist darauf hin, dass Register ein lernendes System seien. „Man setzt ein Register nicht einmal auf und dann ist es das“, sagt sie. Es gebe immer wieder Aspekte, die zuerst nicht gesehen und später ergänzt werden müssen. Ähnlich wie das Morbus-Gaucher-Register führe Genzyme noch drei weitere krankheitsbezogene Datensammlungen. „Krankheitsregister sind Arzneimittelregistern vorzuziehen, weil umfassender dokumentiert wird und man mehr über die Erkrankung lernt“, sagt Ochel. „Wir brauchen Real World Daten ohne die bei klinischen Studien notwendigen Einschränkungen.“

Register in der frühen Nutzenbewertung

Kristina Bardenheuer (© Simone Pareigis)
Beim G-BA sei die Akzeptanz von Registern zuletzt war gestiegen, aber insgesamt immer noch gering, führt Kristina Bardenheuer von Janssen-Cilag aus. Der Goldstandard seien nach wie vor RCT. Bisher habe es fünf Verfahren gegeben, bei denen das Gremium im Rahmen der frühen Nutzenbewertung die Auflage erteilt hat, ein Register anzulegen. Dabei habe es sich um Orphan Drugs gehandelt, bei denen der Zusatznutzen nicht quantifizierbar war, und für die auch schon die EMA ein Register zur Auflage gemacht hatte. Der G-BA habe jeweils festgelegt, welche Daten der Hersteller sammeln soll, etwa zu Lebensqualität, Morbidität und Mortalität. Außerdem sollten möglichst alle von der Erkrankung betroffenen Patienten in Deutschland in die Register eingeschlossen werden. „Das ist allerdings sehr schwierig“, erklärt Bardenheuer. „Wir haben keine gesetzliche Grundlage, die Patienten dazu zwingt, an einem Register teilzunehmen. Eine Vollerhebung kann daher zum jetzigen Zeitpunkt nicht erfolgen.“ Bardenheuer spricht sich außerdem dafür aus, dass EMA und nationale Behörden ihre Anforderungen an die Hersteller harmonisieren, damit diese nicht unterschiedlichen Anforderungen gerecht werden müssten. Die Expertin weist darauf hin, dass Pharma-Unternehmen bei der frühen Nutzenbewertung die Daten aus Registern auch freiwillig liefern könnten, um damit den Nutzen von Therapien zu untermauern.

Die Bedeutung von Registern aus Patientensicht

Andrea Hahne (© pag/Fiolka)
Warum Register aus Patientensicht so wichtig sind, stellt Andrea Hahne dar, Vorstandsvorsitzende vom BRCA-Netzwerk – einer 2010 gegründeten Patienteninitiative, die Menschen mit der Genmutation BRCA unterstützt. Die Betroffenen haben ein stark erhöhtes, vererbbares Risiko, an Brust- und Eierstockkrebs zu erkranken. „Die Träger der Genmutation brauchen mehr Evidenz“, sagt Hahne. Denn sie müssten viele Entscheidungen treffen: Will ich mich testen lassen? Lasse ich mir vorsorglich gesunde Organe entfernen? Welche Medikamente sind besonders wirksam? Methodisch sauber generierte Evidenz aus Langzeitdokumentationen könnten zu diesen Fragen Auskunft geben. Als geeignet sieht die Patientenvertreterin die klinischen Krebsregister an, doch deren Umsetzung ziehe sich hin. „Es dauert und dauert“, sagt sie. „Aber die Erkrankten gibt es jetzt. Sie wollen jetzt wissen, welche Therapie für sie effektiv ist.“ Ein positives Beispiel sei das Verbundprojekt Deutsches Konsortium Familiärer Brust- und Eierstockkrebs, das auch eine zentrale Datenbank führt, mit der Standards zur Früherkennung, Diagnose, Therapie und Nachsorge entwickelt werden sollen. Register müssten jedoch über Generationen weitergeführt und auch langfristig finanziert werden. Dazu schlägt Hahne die Bildung eines Pools vor, in den alle Beteiligten wie Pharma-Unternehmen, Fachgesellschaften und die Krebshilfe einzahlen. Der Vorschlag wird allerdings kontrovers diskutiert: Die Industrievertreter Martina Ochel und Dr. Siegfried Throm können sich bezogen auf eine spezifische Indikation einen Pool involvierter Unternehmen vorstellen, jedoch keinen allgemeinen Pool.

Erfahrungen mit dem Aufbau eines Registers

Gerhard Alsmeier (© pag/Fiolka)
Gerhard Alsmeier, Vorsitzender des Vereins VHL betroffener Familien, berichtet von den Erfahrungen seiner Patientenorganisation mit dem Aufbau eines Registers. VHL steht für „von Hippel-Lindau" und ist eine seltene, erbliche Tumorerkrankung, die sich in unterschiedlichen Organen des Körpers entwickeln kann. Die Motivation für ein eigenes Register sei durch eine Anfrage zu einem Forschungsprojekt gekommen, zu dem Patientendaten benötigt wurden. „Die Klinik, die über die Daten verfügte, wollte sie nicht freigeben“, sagt Alsmeier. „Deswegen haben wir beschlossen, eine eigene Datensammlung aufzubauen.“ Als Grundlage hätten sie OSSE (Open-Source-Registersystem für Seltene Erkrankungen) verwendet. OSSE ist ein Software-Baukasten, dessen Entwicklung vom Bundesministerium für Gesundheit im Rahmen des Nationalen Aktionsplans für Seltene Erkrankungen gefördert wurde. Er besteht aus verschiedenen Modulen, die auf die jeweilige Erkrankung angepasst werden können. Das Konzept für VHL-Patienten habe der Verein gemeinsam mit Ärzten entwickelt. Das Besondere: Die Patienten geben ihre Daten selbst ein. Programmiert und betreut werde das Projekt von einem Medizininformatikstudenten, den der Verein bezahlt. „Das ist eine günstige, unkomplizierte Lösung“, betont Alsmeier. Der Student werte die Daten auch aus. Für die Selbsthilfe gehe es bei dem Register darum, das Krankheitsbild, das sehr unterschiedlich sein kann, zu beschreiben. Aus den Erkenntnissen könnten die Patientenvertreter Schwerpunkte für ihre Arbeit ableiten. Gleichzeitig könnten sie eigene Forschungsprojekte initiieren. Alsmeier hofft, dass das Register im Frühjahr 2018 an den Start gehen kann.

Mukoviszidose-Register existiert seit 1995

Dr. Miriam Schlangen (© pag/Fiolka)
Bereits seit 1995 besteht das Deutsche Mukoviszidose Register, das vom Bundesverband Mukoviszidose betrieben wird, wie Dr. Miriam Schlangen, Mitglied der Geschäftsführung des Vereins, erläutert. Es ermögliche, Erkrankungsmerkmale, Behandlungsmethoden und Therapieergebnisse einheitlich zu dokumentieren. „Damit bekommen wir einen Überblick über die Versorgungssituation und können auch verschiedene Behandlungsoptionen vergleichen“, sagt sie. Patienten willigten ein, dass ihre Daten in das Register aufgenommen werden; die Eingabe selbst erfolge durch Ärzte bzw. die 93 teilnehmenden Ambulanzen. Der Verein finanziere das Register mit seinen gegenwärtig 5.720 Patienten zu 100 Prozent selbst. Als Kosten fielen vor allem die Vergütung der Ärzte sowie die sehr aufwendige Qualitätssicherung der Daten an. Der Verband veröffentliche einen jährlichen Berichtsband, der in einer wissenschaftlichen und in einer laienverständlichen Version erhältlich ist. „Auf den Patientenband sind wir sehr stolz“, sagt Schlagen. „Wir geben darin viele Informationen, damit Patienten in die Lage versetzt werden, informierte Gesprächspartner für den Arzt zu sein.“ Für die teilnehmenden Ambulanzen und Mediziner dient der Berichtsband als Benchmark. Als besonderes Problem hebt Schlangen den Datenschutz heraus. „Es ist unglaublich schwer, als Patientenorganisation zu wissen, wie man den Datenschutz aufbauen soll“, sagt sie. Eine weitere Herausforderung sei die Finanzierung: Der Verein lebe von Spendengeldern. Da die Erkenntnisse aus dem Register zunehmend auch von anderen Institutionen wie dem G-BA genutzt würden, sei zu überlegen, ob die Datensammlung dann nicht auch finanziell gefördert werden sollte.

RABBIT: Langzeitdokumentation ermöglicht weitere Forschung

Dr. Anja Strangfeld (© pag/Fiolka)
Ein weiteres Beispiel für ein funktionierendes Register ist das RABBIT, das Dr. Anja Strangfeld, Leiterin der Gruppe Pharmakoepidemiologie am Deutschen Rheuma-Forschungszentrum (DRFZ), vorstellt. RABBIT ist ein Register für Patienten mit rheumatoider Arthritis, die mit Biologika therapiert werden. „RCT sind der Goldstandard mit der höchsten Evidenz“, sagt Strangfeld. „Aber sie fokussieren vor allem auf die Wirksamkeit von Therapien; zur Sicherheit ist ihre Aussagekraft nur begrenzt.“ Nur ein Drittel der in RABBIT registrierten Patienten hätten die Kriterien zum Einschluss in eine Studie erfüllt. Viele der Patienten wären wegen ihres hohen Alters oder Funktionseinschränkungen oder Komorbiditäten ausgeschlossen worden. „Durch die strenge Patientenselektion haben klinische Studien eine geringe externe Validität, sie sind nicht gut verallgemeinerbar.“ Erst die Langzeitbeobachtung der Patienten zeige den wahren Nutzen neuer Therapien. Das RABBIT-Register existiere seit 16 Jahren, habe inzwischen 16.800 Patienten eingeschlossen und werde von allen Biologika-Herstellern gemeinsam finanziert. „Das ist ein sehr gutes Konzept, das uns eine langfristige Arbeit sichert“, betont Strangfeld. Geführt werde es vom DRFZ, das unter anderem halbjährliche Berichte veröffentliche. Anhand der Daten habe das DRFZ weitergehende Analysen durchgeführt, unter anderem zum Risiko von Herzinsuffizienz, malignen Melanomen oder schwerwiegenden Infektionen bei mit Biologika behandelten Rheumapatienten. Zu letzterem hätten die Forscher ein Modell entwickelt, mit dem Ärzte das Risiko zu jedem Zeitpunkt der Therapie errechnen können.

Moderatorin Christiane Poertgen (© pag/Fiolka)
Die Veranstaltung wurde von Christiane Poertgen kundig moderiert, wobei sie den Anwesenden viel Gelegenheit zu Fragen und Statements gab.


Die Vorträge der Experten zum Download

Register: Eine Einführung, Dr. Siegfried Throm, Geschäftsführer Forschung, Entwicklung, Innovation, vfa, und Geschäftsführer vfa bio

Register: Die Rolle in der Zulassung und danach, Dr. Jan Müller-Berghaus, Leiter des Fachgebiets Medizinische Grundsatzfragen beim Paul-Ehrlich-Institut

Register: Ein Auflage bei der Zulassung am Beispiel von Morbus Gaucher, Martina Ochel, Geschäftsführerin, Sanofi-Genzyme und stellv. Vorsitzende vfa bio

Register: Die Rolle bei der frühen Nutzenbewertung, Kristina Bardenheuer, Senior Manager Health Economics & Outcomes Research, Janssen-Cilag

VHL Register, ein Register – mehrere Verwendungen, Gerhard Alsmeier, Vorsitzender Verein VHL (von Hippel-Lindau) betroffener Familien e.V.

Das deutsche Mukoviszidose Register – eine Initiative der Patientenorganisation, Dr. Miriam Schlangen, Geschäftsführung Mukoviszidose e.V., Leitung Mukoviszidose Institut gGmbH

Register: Best Practice RABBIT, Dr. Anja Strangfeld, Gruppenleiterin Pharmakoepidemiologie Deutsches Rheuma-Forschungszentrum (DRFZ)


Wer mehr wissen möchte:

Terminhinweise

Permanent aktualisierte Ankündigungen von Veranstaltungen, die für Patienten relevant sind.

zum Beispiel Vorstellung des DKV-Reports „Wie gesund lebt Deutschland?“ am 30.07.2018 in Berlin
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Digitorial

Literaturtipps
Cover "Der digitale Patient"

"Der digitale Patient. Analyse eines neuen Phänomens der partizipativen Vernetzung und Kollaboration von Patienten im Internet" von Alexander Schachinger
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