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1. Februar 2018

Endpunkte im Fokus

 
Bei klinischen Studien, aber auch bei der frühen Nutzenbewertung neuer Arzneimittel ist häufig die Rede von Endpunkten. Was hat es damit auf sich?

(© Merz Pharma)
Das Institut für Qualität und Wirtschaftlichkeit im Gesundheitswesen (IQWiG) definiert den Begriff Endpunkt wie folgt: „Ein Endpunkt ist das im Rahmen einer klinischen Studie erhobene Ergebnis (Outcome) für die Patienten im Verlauf der Studie.“ Oft werden in einer Studie verschiedene Endpunkte erhoben. Sie müssen zu Beginn einer Erhebung festgelegt werden. Nach Abschluss der Untersuchung kann anhand ihrer überprüft werden, ob eine medizinische Behandlung erfolgreich war und sich beispielsweise das Gesamtüberleben verlängert hat. Als Beispiele für Endpunkte nennt Cochrane Deutschland etwa Tod, Schmerzen, Dekubitus, Pneumonie, Leukämie, aber auch Kosten und Lebensqualität.

Endpunkt-Variationen
Kontinuierliche Endpunkte sind Ergebnisse, die auf einer kontinuierlichen Werteskala gemessen werden, wie zum Beispiel die Höhe des Blutdrucks. Dichotome oder binäre Endpunkte sind dagegen Ereignisse, die für einen Patienten nur eintreten oder nicht eintreten können: Teilnehmer haben entweder einen Herzinfarkt oder sie haben keinen Herzinfarkt, sie haben bis zum Ende der Studie überlebt oder sie haben nicht überlebt, erläutert das deutsche Netzwerk für Evidenzbasierte Medizin.
Ein primärer Endpunkt ist in klinischen Studien das erstrangige Ziel der Studie. Dagegen gilt der sekundäre Endpunkt, das zweitrangige Ziel, als zusätzliche klinische Charakterisierung einer Behandlung, die allerdings für sich alleine genommen nicht den Beweis eines klinisch signifikanten Behandlungseffektes darstelle, so der Experte RT O'Neill.


Patientenrelevante Endpunkte: die Betroffenen im Blick

Besonders wichtig sind sogenannte patientenrelevante Endpunkte. Gemeint sind damit Ziele oder Ergebnisse von medizinischen Maßnahmen, die für den Gesundheitszustand des Patienten von Bedeutung sind. Dies können die Lebensqualität, die Verringerung von Schmerzen, die Möglichkeit, am täglichen Leben teilzunehmen, oder der Erhalt der Fortpflanzungsfähigkeit sein. In diesem Sinne nicht patientenrelevant wäre, wenn sich beispielsweise die Blutwerte verändert hätten, dies aber keinen positiven Einfluss auf den Gesundheitszustand eines Patienten hätte.

Auch vor dem Hintergrund der mit dem Arzneimittelmarktneuordnungsgesetz (AMNOG) eingeführten frühen Nutzenbewertung neuer Arzneimittel sind die patientenrelevanten Endpunkte von großer Bedeutung. Der Zusatznutzen neuer Arzneimittel gegenüber dem therapeutischen Standard ist nämlich primär auf Basis patientenrelevanter Endpunkte nachzuweisen (lesen Sie dazu auch „Wie werden neue Arzneimittel bewertet?“).

Patientennuten bei neuen Arzneimitteln
Nach Paragraph 35b Sozialgesetzbuch V sollen bei der Beurteilung des Patientennutzens von neuen Arzneimitteln insbesondere die Verbesserung des Gesundheitszustandes, eine Verkürzung der Krankheitsdauer, eine Verlängerung der Lebensdauer, eine Verringerung der Nebenwirkungen sowie eine Verbesserung der Lebensqualität angemessen berücksichtigt werden. Der Gemeinsame Bundesausschuss (G-BA) nennt in seiner Verfahrensordnung Mortalität, Morbidität und Lebensqualität als patientenbezogene Endpunkte.


Streit um Progressionsfreies Überleben

Thomas Müller (G-BA) (© pag / Fiolka)
Der Stellenwert von Endpunkten ist bisweilen umstritten. Ein bekanntes Beispiel bei Krebserkrankungen ist das Überleben ohne Fortschreiten der Krebserkrankung, der Fachausdruck dafür lautet Progressionsfreies Überleben (Progression Free Survival, kurz PFS). Selbst innerhalb des Gemeinsamen Bundesausschusses (G-BA) gibt es dazu kontroverse Debatten, sagt Abteilungsleiter Thomas Müller. Letztlich gehe es um die Unsicherheit, wie man Surrogate, also einen Ersatzmesswert für einen patientenrelevanten Endpunkt, bewerte, meint er. „Und die Akzeptanz von Unsicherheit in einem solidarischen System ist nicht sehr ausgeprägt.“

Hintergrund Surrogate
Surrogate dienen als Ersatz für patientenrelevante Endpunkte. Sie sind also nicht unmittelbar von Bedeutung für einen Patienten, aber mit patientenrelevanten Endpunkten assoziiert. Zum Beispiel ist die Senkung des Blutdrucks ein Surrogatparameter für Vermeidung eines Schlaganfalls. Surrogate sind oft Messwerte, die sich relativ schnell und einfach bestimmen lassen. Sie werden dann eingesetzt, wenn patientenrelevante Endpunkte relativ selten oder erst mit einer längeren zeitlichen Verzögerung auftreten.


Für Patienten ist das PFS allerdings ein wichtiger Parameter. Im Sommer 2017 hat dazu Eva Schumacher-Wulf, Chefredakteurin des Brustkrebs-Magazins „Mamma Mia!“, mit weiteren Krebsgruppen eine Online-Petition initiiert. Kritisiert wird darin unter anderem, dass gemäß mehrerer G-BA-Beschlüsse der letzten Jahre das PFS keinen patientenrelevanten Endpunkt darstelle. Das „progressionsfreie Leben“ sei aber für Patienten und Ärzte ein wichtiges Therapieziel bei der Behandlung von Krebs. Eine Forderung der Petition lautet daher: Der Studienendpunkt „progressionsfreies Leben“ soll als Therapieziel gemäß internationaler Standards als patientenrelevant anerkannt werden.

Die Position des vfa

Der Verband der forschenden Pharma-Unternehmen betont in einem Positionspapier zu „Endpunkten bei onkologischen Therapien“, dass bei Zulassungsstudien die Messung des „Progression Free Survival“ als primärer Endpunkt vielfach zum Standard gehöre. Zum Nachweis eines patientenrelevanten Zusatznutzens seien in der Onkologie – neben den Endpunkten zur Sterblichkeit – insbesondere auch solche zur Morbidität zu berücksichtigen, um der komplexen Situation von Patienten und Ärzten gerecht zu werden. „Hier ist ebenfalls das Überleben ohne Fortschreiten der Krebserkrankung (PFS) zu nennen, nicht zuletzt, weil das Fortschreiten der Krebserkrankung mit einer Therapieumstellung einhergeht.“ Der vfa fordert daher, dass patientenrelevante Endpunkte, die von den Zulassungsbehörden im Zulassungsverfahren anerkannt wurden, insbesondere in der Onkologie grundsätzlich auch von G-BA bzw. IQWiG anerkannt werden sollten.

Weitere Informationen:

Die Position des vfa ist hier nachzulesen: https://www.vfa.de/embed/positionspapier-endpunkte-bei-onkologischen-therapien.pdf

Wer mehr wissen möchte:

Terminhinweise

Permanent aktualisierte Ankündigungen von Veranstaltungen, die für Patienten relevant sind.

zum Beispiel: "Wie verändert die Digitalisierung den Praxisalltag und Arztberuf?", am 29.03.2019 in Berlin
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